El cerebro de un hombre con la “mutación paisa” (PSEN1 -E280A), al que le aparecieron los síntomas a los 67 años, podría ser la clave para el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para esta enfermedad, teniendo en cuenta que las personas con este gen les aparecen los síntomas a sus 44 años, casi 30 años antes que este inusual caso.

“Es un caso extraordinario”, así calificó Yakeel Quiroz, directora del Laboratorio de Neuroimagen en los departamentos de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts, el suceso. Fue hecho por un equipo de investigadores internacionales del Grupo de Neurociencias de Antioquia (GNA) de la Facultad de Medicina de la U de A.

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Los científicos identificaron el caso de este hombre al que le avanzó la enfermedad hasta fallecer a los 74 años, pero sus síntomas aparecieron en una edad ya avanzada.

Su historia es bastante particular, pues desde hace varios años los científicos colombianos ya habían caracterizado que los portadores de esta variante desarrollan un deterioro cognitivo leve a una edad promedio de 44 años, la demencia les llega a los 49 años y mueren por complicaciones de esta alrededor de los 60 años.

Por eso, pese a estar causalmente muy relacionado con ese padecimiento, el protagonista de este hallazgo, miembro de las familias con esa variante genética que causa alzhéimer precoz llamada “mutación paisa” —o presenilina-1 E280A—, ofrece un camino esperanzador para la ciencia.

“Lo más apasionante es que si la naturaleza nos revela que en ella habita la enfermedad y la cura para el alzhéimer, no vemos razón lógica para no creer que en ella también habitan la enfermedad y la cura para el resto de las enfermedades neurodegenerativas. Se ha abierto una gran puerta para la prevención y tratamiento de enfermedades incurables», afirmó Francisco Lopera, coautor principal del artículo publicado en Nature Medicine y el neurólogo que descubrió a esta familia y se ha dedicado a investigarla durante los últimos 35 años mediante su liderazgo del GNA.

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El hallazgo de la variante genética tuvo un antecedente similar en 2019, cuando también en la revista Nature Medicine, este mismo grupo de investigadores reportó el extraño caso de una mujer con la “mutación paisa”, pero que permaneció sin los síntomas de la enfermedad hasta los 70 años.

El estudio ‘post mortem’ del cerebro de esta paciente —generosamente donado por sus familiares— permitió confirmar el extraordinario efecto protector de una mutación en el gen APOE llamada ApoE3-Christchurch. Pese a presentar elevados depósitos de péptido beta-amiloide en todo el cerebro, varias regiones del cerebro de la mujer presentaban pocos o ningún depósito de la proteína tau fosforilada.

Esos depósitos proteínicos en el cerebro son considerados tóxicos, se han caracterizado como los marcadores patológicos principales de la enfermedad de Alzhéimer y son particularmente abundantes en pacientes con alzhéimer familiar. El que esta paciente presentara bajos depósitos de proteína ‘tau fosforilada’ en varias áreas cerebrales, fue un hallazgo novedoso y extraordinario que, junto con la protección cognitiva frente a la demencia identificada anteriormente, les indicó a los investigadores que APOE es una posible “diana terapéutica” contra la enfermedad, es decir, una molécula o proteína sobre la que un fármaco actúa.

Tanto ella, como el hombre reportado en el nuevo artículo, hicieron parte del proyecto COLBOS —Colombia-Boston— un estudio de colaboración entre la UdeA y el Hospital General de Massachusetts en Boston, que lleva hasta esa ciudad a colombianos miembros del grupo familiar extenso de portadores de la “mutación paisa”. Hasta allí, donde les realizan exámenes avanzados de neuroimagen, biomarcadores y genéticos, también viajó el hombre antioqueño.

Mientras que la mujer portaba dos copias de la variante genética de Christchurch, que afecta a APOE —proteína fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer—, los investigadores descartaron la presencia de la variante genética ApoE3-Christchurch en el paciente masculino.

Por ello, el equipo realizó un estudio genético para identificar si había alguna mutación protectora en uno de los genes ya conocidos, tal como APOE, o en cualquier otro gen. Este estudio lo llevó a cabo Joseph Arboleda-Velásquez, científico asociado del Mass Eye and Ear Hospital, en Harvard, y coautor principal del artículo.

Sorpresivamente, lo que encontraron fue una mutación nueva, pero en Reelin, un gen sin asociación previa con la enfermedad y comparativamente poco estudiado. El candidato más prometedor era una variante nueva y rara, nunca reportada en el gen Reelin, que los científicos bautizaron entonces Reelin-COLBOS.

Tras la muerte del paciente, sus familiares donaron su cerebro para que los investigadores continuaran investigando la que parecía ser una interesante condición de resiliencia a la enfermedad.

El cerebro fue estudiado inicialmente en el Neurobanco del GNA —en la Sede de Investigación Universitaria (SIU) de la UdeA en Medellín—. Luego, en el laboratorio de Neuropatología Molecular de la Enfermedad de Alzheimer en Hamburgo, Alemania, liderado por Diego Sepúlveda Falla, se realizaron los estudio.

Posteriormente, el equipo internacional de investigadores desarrolló un ratón transgénico que portaba la misma mutación en Reelin y lo cruzaron con ratones modificados que desarrollan depósitos patológicos de tau fosforilado semejantes a los observados en alzhéimer en pacientes humanos. Los ratones resultantes mostraron una dramática disminución de estos depósitos, confirmando el posible mecanismo protector, semejante al observado en el caso protegido portador de ApoE3-Christchurch, con la única diferencia de tener un efecto más localizado y específico.

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Según explicó Sepúlveda Falla, coautor principal del artículo, cada uno de los casos protegidos —ApoE3-Christchurch y Reelin-COLBOS—, muestra un patrón protector distintivo en los análisis ‘post mortem’, uno global y el otro muy localizado.

“Estos casos sobresalientes nos están enseñando que la protección contra el alzhéimer puede tomar diferentes formas, y que tal vez una terapia pueda tener éxito solo al enfocarse en estructuras cerebrales claves como la corteza entorrinal. Nos están obligando a revisar nuestros conceptos previos sobre la neurodegeneración y el deterioro cognitivo. Estos son tiempos emocionantes para nosotros y, con suerte, también para el campo de investigación del alzhéimer”.

Un hallazgo que abriría nuevas vías de tratamiento

Reelin es una proteína con un papel fundamental en la regulación del desarrollo y la función de las células cerebrales. Informes anteriores han relacionado las mutaciones en Reelin con enfermedades como el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia y el trastorno afectivo bipolar. Las mutaciones vinculadas a estas enfermedades disminuyen la función de la proteína, mientras que, en el caso de Reelin-COLBOS, la variante protectora para la enfermedad de Alzheimer aumenta la función de la proteína.

El antioqueño protagonista de este nuevo hallazgo se sometió a exámenes de neuroimagen en el Hospital General de Massachusetts a los 73 años. Sus escaneos revelaron que, si bien la carga de placa beta-amiloide era alta y tenía ovillos de tau en algunas regiones de su cerebro, su corteza entorrinal tenía una patología de tau notablemente muy limitada. La corteza entorrinal desempeña un papel fundamental en la memoria y el aprendizaje, y se sabe que su degeneración provoca deterioro cognitivo y demencia. Los estudios en el modelo de ratón con taupatía también mostraron que la variante Reelin-COLBOS protegía contra la patología tau.

Los resultados del estudio apuntan a posibles nuevas vías de tratamiento porque los dos pacientes con protección tenían niveles extremadamente altos de amiloide en el cerebro y, sin embargo, estaban protegidos contra la taupatía y contra los síntomas de la enfermedad.

“Casos extraordinarios como este ilustran cómo las personas y las familias extendidas con la enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías para el descubrimiento”, enfatizó Yakeel T. Quiroz, coautora principal del artículo.

También señaló que los resultados obtenidos con este segundo caso pueden guiar sobre en qué parte del cerebro se debe poner la lupa científica para retrasar y detener la progresión de la enfermedad: “nos ayudarán a formar nuevas hipótesis sobre la serie de pasos que, en realidad, pueden conducir a la demencia de Alzheimer”.

Para el grupo de científicos —recalcó el profesor Francisco Lopera—, la identificación de estos dos casos de resistencia y resiliencia al alzhéimer autosómico dominante, les ha permitido leer la naturaleza. «La lectura que hemos hecho nos ha revelado que la enfermedad y la cura del alzhéimer habitan en ella.

Es decir: en la naturaleza podemos leer el problema y la solución. La naturaleza hizo un experimento excepcional con estos dos sujetos: Los dotó a ambos de un gen de causalidad del alzhéimer y, al mismo tiempo, de otro gen que los protegió de los síntomas de la enfermedad por más de dos décadas.

Por lo tanto, la solución es “copiar” la naturaleza desarrollando terapias génicas o farmacológicas que imiten el mecanismo de acción de las variantes genéticas protectoras en sujetos en riesgo de sufrir la enfermedad.

Por ello el GNA, liderado por el doctor Lopera, en conjunto con los laboratorios de los doctores Arboleda-Velásquez, Quiroz y Sepúlveda-Falla, planean continuar su trabajo para identificar más pacientes protegidos de estas familias colombianas, aprendiendo de cada caso extraordinario.

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