Ahora que la sangrienta cacería de Escobar ha terminado, la DEA centra su atención en la organización de tráfico de drogas más rica del mundo: el Cartel de Cali. Dirigido por cuatro poderosos padrinos, este cartel opera de forma muy diferente, pues prefiere sobornar a oficiales gubernamentales y mantener sus acciones violentas fuera de los titulares.

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Los ‘Reyes’ del cartel son interpretados por Gilberto Rodríguez Orejuela (Damián Alcázar), líder del Cartel de Cali, “Jefe de jefes”; Miguel Rodríguez Orejuela (Francisco Denis), el cerebro detrás del crecimiento del Cartel de Cali y hermano de Gilberto; Pacho Herrera (Alberto Ammann), un matón de bajo perfil que dirige la conexión mexicana y la distribución internacional; y Chepe Santacruz Londoño (Pepe Rapazote), que dirige el satélite de Nueva York, imperio de la red colombiana de drogas.

Así como Gilberto anuncia un plan audaz para alejarse del negocio, el agente de la DEA Javier Peña (Pedro Pascal), reclama la ayuda de las fuerzas de seguridad estadounidenses y colombianas para derribarlo.

Esta temporada también cuenta con la participación de Margarita Rosa de Francisco.